|
La
HCV es responsable de al menos la mitad de las muertes
atribuidas a enfermedad crónica hepática, y es la
indicación más frecuente para transplante hepático
en Europa y EEUU. La HCV deteriora la calidad de
vida y puede progresar a cirrosis o hepatocarcinoma.
La prevalencia de infección crónica por VHC y VHB
es de 1,8% y 0,42% respectivamente. La infección
crónica por VHD es la menos frecuente. Otros virus
carecen de importancia como agentes de HC.
I.
Infección por VHC
(Tabla 1)
Tabla
1: Diagnóstico de la Hepatitis C
A.
Infección aguda por VHC
Los
pacientes con infección aguda por VHC típicamente
están asintomáticos o tiene una enfermedad leve
(60%-70% no tiene síntomas; 20%-30% tiene ictericia
y 10-20% tiene síntomas inespecíficos como anorexia,
malestar, o dolor abdominal). La enfermedad clínica
es similar a otros tipos de hepatitis viral, por
lo que en cada paciente se precisan test serológicos
para determinar la etiología de la hepatitis. En
el 20% de estos pacientes, el comienzo de los síntomas
puede preceder la seroconversión AcVHC. El curso
de la hepatitis aguda por VHC es variable. La GPT
a veces se normaliza, sugiriendo una recuperación
completa, pero con frecuencia se sigue de un aumento
de nuevo que indica una progresión a hepatitis crónica.
El fallo hepático fulminante como consecuencia de
hepatitis aguda por VHC es raro [NEJM 1996; 335:631-4].
B.
Infección crónica por VHC
La
infección crónica por VHC se presenta en el 75%
al 85% de los pacientes después de la infección
aguda y progresa lentamente sin síntomas o signos
en las primeras 2 o 3 décadas. La cirrosis se desarrolla
en el 10%-20% de los casos. Con frecuencia, la hepatitis
crónica por VHC no se diagnostica hasta que una
persona asintomática se identifica como portador
de VHC en un 'screening' (ejemplo: donantes de sangre),
o al detectarse una elevación de GPT en un examen
médico rutinario. Factores predictores de mayor
gravedad de la hepatopatía son el consumo de alcohol
(>10g/d), adquirir la infección después de los
40 años y el sexo varón.
Manifestaciones
extrahepáticas de la infección crónica por el VHC.
Se
considera que son de origen inmunológico e incluyen
la crioglobulinemia, glomerulonefritis membranoproliferativa,
y porfiria cutanea tarda. Otras condiciones, cuya
asociación definitiva no ha sido probada, incluyen:
síndrome de Sjögren, tiroiditis autoinmune, liquen
plano, ulcera corneal de Mooren, fibrosis pulmonar
idiopática (Hamman-Rich), poliarteritis nodosa,
anemia aplásica, y linfomas de células B.
Los
pacientes con HC por VHC que tienen manifestaciones
extrahepáticas tal como crioglobulinemia mixta deberían
recibir el mismo tratamiento. La crioglobulinemia
mixta esencial y la glomerulonefritis deben mejorar
con el tratamiento con interferón.
C.
Manejo Clínico y Tratamiento de la Hepatitis Crónica
por VHC
Los
pacientes con infección crónica por VHC deben ser
evaluados para determinar la gravedad de su enfermedad
hepática y valorar la posibilidad de tratamiento.
Se recomienda tratamiento antiviral para los pacientes
que tienen un mayor riesgo de progresar a cirrosis.
Estas personas deben cumplir los siguientes criterios
[MMWR
1998;47 RR-19:pag-14]:
1.
Anticuerpos VHC positivos
2.
Elevación de enzimas hepáticas (
GPT durante ³
6 meses).
3.
Niveles detectables de RNA VHC y
4.
Datos en la biopsia hepática de fibrosis
portal o en puentes o al menos un grado moderado
de inflamación y necrosis (IK ³7).
En
los pacientes con cambios histológicos menos graves
la indicación del tratamiento es menos clara. Los
pacientes con valores normales mantenidos de GPT
no deberían tratarse fuera de ensayos clínicos.
Tampoco se aconseja el tratamiento en cirróticos
avanzados en riesgo de descompensación, en embarazadas,
y en menores de18 años o mayores de 60. El tratamiento
se debe demorar en alcohólicos y ADVP hasta que
estos hábitos se hayan abandonado.
Las
contraindicaciones para el tratamiento con a-IFN
en monoterapia o combinado con ribavirina se resumen
en la tabla 2.
La cuantificación
de la carga viral del VHC y el genotipo no influye
en la decisión de dar tratamiento pero si puede
influir en la duración de la combinación del tratamiento
con IFN y ribavirina.
En
EEUU la hepatitis A es responsable de alrededor
del 60% de los casos de Hepatitis Viral Aguda y
la superinfección por VHA puede causar fallo hepático
agudo en pacientes con enfermedad crónica hepática
[NEJM
1998;338:286-90], por lo que en ese país se ha recomendado
que los pacientes que son susceptibles deberían
vacunarse contra el VHA (y en algunos casos contra
el VHB).
1.
Tratamiento de la Hepatitis C con alfa-Interferón
(a-IFN).
La
monoterapia con cualquiera de los a-IFN
aprobados (alfa-2b, alfa-2a y recombinate) a una
dosis de 3M de U. subcutáneas 3 veces en semana
durante 12 meses consigue una normalización de la
GPT (respuesta bioquímica) en el 50% de los pacientes
y una negativización de la carga viral (respuesta
virológica) en el 33% al finalizar el tratamiento.
Sin embargo, ³50%
de estos pacientes recaen cuando finaliza el tratamiento
y al año solo del 15-25% tienen una respuesta sostenida
(valorada por normalidad de la GPT y RNA VHC negativo)
[MMWR 1998;47
RR-19:pag-14]. Una duración mayor del tratamiento
(18 a 24 meses), dosis más altas (hasta 30M U por
semana), o un tratamiento de inducción con a-IFN
diario (3-6MU/d/2 semanas a 6 meses) pueden mejorar
la respuesta [Hepatology
1996;24:778-89;Hepatology
1998;27:1121-7;Hepatology
1998;27:1136-43]. No obstante, estas alternativas
son muy costosas y se toleran peor. Próximamente
saldrá al mercado un a-IFN
de lenta liberación (se administra una vez en semana)
y que parece consigue mejores resultados (PEG-a-IFN).
Los
efectos adversos del IFN son frecuentes e incluyen
'síndrome gripal', depresión, citopenias hematológicas,
y alteraciones del tiroides (Tabla 3 y 4).
Tabla
2. Criterios de inclusión y exclusión en los ensayos
clínicos de IFN a-2b
con o sin ribavirina.
| Criterios
de Inclusión |
Criterios
de exclusión |
|
Seropositivos
para el VHC (RNA VHC por PCR)
|
Cirrosis
descompensada
|
|
Biopsia
hepática con datos de hepatitis crónica
|
Alfa-fetoproteina
>50ng/ml
|
|
Elevación
de GPT (por encima del límite normal) durante
>6 meses
|
Anemia
(Hb <12gr/dL en la mujer y 13 en el varón);
leucopenia <3000/mm3; neutrofilos <1500/mm3;
plaquetas <100.000/mm3.
|
|
|
Seropositivo
para el VIH, enfermedad psiquiátrica, epilepsia,
enfermedad cardiovascular, hemofilia, DM con
mal control, enfermedad autoinmune, transplante,
no poder llevar un método anticonceptivo,
IRC, hemoglobinopatía
|
NEJM
1998;339:1485-92 y 1493-9.
Tabla
3. Efectos adversos del Interferón
Entre
los pacientes con una respuesta virológica sostenida
la calidad de vida mejora [Hepatology 1999;29:264-70]
y la respuesta virológica, bioquímica e histológica
se mantiene en el 95% de los pacientes en seguimiento
a largo plazo [AIM 1997;127: 875-81].
La
no negativización del RNA del VHC (carga viral)
después de 12 semanas de tratamiento o 24 semanas
de terapia combinada es un predictor de no respuesta
al tratamiento a largo plazo y se ha utilizado como
una regla para suspender el mismo. Sin embargo,
en ausencia de una erradicación completa del VHC
se puede observar una mejoría histológica y un enlentecimiento
de la progresión de la fibrosis por lo que no se
puede descartar un efecto beneficioso de continuar
el tratamiento en estas situaciones.
Tasas
de respuesta menores al tratamiento con a-IFN
(<15%) se han encontrado en pacientes con títulos
de RNA VHC elevados (>2M copias/mL) y genotipo
1 (el más frecuente en España). Sin embargo, el
tratamiento no debería no indicarse por estos datos.
Los factores de buena respuesta se reflejan en la
tabla 5
2.
Tratamiento de los Fallos Terapéuticos y Recaídas.
En
los pacientes que no responden al final de tratamiento,
los retratamientos con dosis estándares de a-IFN
son raramente efectivos. Los pacientes que tienen
niveles persistentemente anormales de GPT y RNA
del VHC detectable en el suero después de 3 meses
de tratamiento con a-IFN
es improbable que respondan al tratamiento y puede
valorase (junto con el paciente) la suspensión del
mismo. Estas personas deben ser candidatos para
entrar en ensayos clínicos de tratamientos alternativos.
En
los pacientes tratados con monoterapia con a-IFN
que alcanzan un RNA VHC negativo al finalizar el
tratamiento pero que recaen posteriormente el tratamiento
combinado con a-IFN
+ RBV durante 24 semanas o el tratamiento con IFN
alfacon-1 en una dosis de 15 µg 3 veces en semana
durante 12 meses consigue respuestas sostenidas
entre el 46% y 58% respectivamente.[N Engl J Med 1998;339:1493-9; Hepatology
1998;27:1136-43]. El tratamiento de los no respondedores
(fallos terapéuticos al final del tratamiento con
IFN) con estas pautas ofrece una tasa de respuestas
similares muy bajas (<15%).
3.
Tratamiento con alfa-Interferón (a-IFN)
y ribavirina (RBV).
La
combinación del a-IFN-2b
a la dosis habitual (3MU/d/3 veces semana) y ribavirina
(1000 mg en <75kg y 1200 mg en ³75kg)
por vía oral durante 6-12 meses ha mejorado la tasa
de respuesta virológica sostenida tanto en pacientes
'naive' [NEJM
1998;339:1485-92] como en los que han sido previamente
tratados a-IFN
[NEJM
1998;339:1493-9].
Entre
los pacientes que no han sido tratados previamente
[NEJM
1998;339: 1485-92], el tratamiento combinado durante
24 o 48 semanas produce una respuesta virológica
sostenida en el 31% y 38% respectivamente pero en
los pacientes con genotipo 1 la respuesta es menor
(16% con 24 s. y 46% con 48s, frente a 2% y 7% con
monoterapia con a-IFN).
Los genotipos 2 y 3 tienen
respuestas sostenidas del 60% al 70% independiente
de que la terapia combinada es de 6 o 12 meses.
Por tanto, para un paciente que no tenga el genotipo
1 se prefiere una pauta más corta (24 semanas).
Las mujeres, los menores de 40 años y aquellos con
cargas virales menores de 2M de copias/mL son más
probables que respondan al tratamiento combinado.
Tabla
4. Comparación de los efectos adversos asociados
con el tratamiento combinado de IFN a-2b
y ribavirina frente a la monoterapia con IFN a-2b
(%)
Solo
se incluyen síntomas que aparecen al menos en el
10% (NEJM 1998;339:1485-92). La RBV se disminuyó
a 600 mg/d si Hb entre 8,5 y 10gr/dL y se suspendió
si Hb <8,5gr/dL.
El
efecto secundario más frecuente de la ribavirina
es la anemia hemolítica, aunque es infrecuente que
sea tan intensa como para precisar la discontinuación
del tratamiento. Este efecto adverso no puede predecirse
ni prevenirse en un paciente dado. Además su teratogenia
y mutagenia pueden persistir meses después de finalizar
el tratamiento por lo que debe utilizarse con precaución
en mujeres en edad fértil. El abandono del tratamiento
por efectos secundarios se produce en un 21% frente
al 5% de los pacientes que reciben monoterapia con
IFN [NEJM 1998;339:1485-92]. La discontinuación
del tratamiento combinado (a-IFN
+ ribavirina) menos de 2 semanas no disminuye la
tasa de respuestas.
El
coste de la ribavirina es muy elevado (3.825 a 4.590
ptas. día).
Tabla
5. Factores predictores de una respuesta mantenida
al tratamiento con IFNa
en pacientes con infección crónica por VHC
II.
Candidatos para el Tratamiento con Hepatitis B y
D
Los
candidatos para el tratamiento incluyen pacientes
seropositivos para el AgHBs y DNA-VHB, y que tienen
elevación de GPT >6 meses [NEJM 1997;336:347-53].
La mayoría tienen el AgHBe positivo, aunque algunos
tienen una mutación en la región del precore del
VHB por lo que no se sintetiza el AgHBe. Estos pacientes
son AgHBe y DNA-VHB positivos. La utilidad de la
biopsia hepática en el manejo de estos pacientes
no ha sido valorada en estudios de coste efectividad.
Los pacientes con ictericia, ascitis, encefalopatía
hepática, o historia de sangrado por varices esofágicas,
deberían remitirse para transplante hepático. La
HC por VHD se identifica por la presencia de Ac-VHD
y/o RNA VHD en pacientes infectados por el VHB.
A.
Tratamiento de la Hepatitis B
El
tratamiento con IFN alfa-2b, 5 MU diarias o 10 MU
3 veces por semana durante 4 a 6 meses, ha conseguido
un aclaramiento del virus (no por PCR), una pérdida
del AgHBe, normalización de la bioquímica resolución
y mejoría histológica en el 30-40% de los casos
y se considera coste efectivo. La seroconversión
del AgHBe y el aclaramiento del DNA-VHB por pruebas
más sensibles (PCR) puede demorarse durante varios
meses después de completar el tratamiento. Elevación
transitoria de las transaminasas puede presentarse
hasta en el 80% de aquellos que responden durante
el tratamiento. Los factores de buena o mala respuesta
se reflejan en la tabla 6.
La reducción de la
dosis puede ser necesaria para el control de los
efectos secundarios hasta en el 25% de los pacientes
tratados. La tasa de respuesta en los pacientes
cirróticos es comparable con la de los pacientes
no cirróticos y se ha mantenido durante al menos
una década. La espectancia de vida y la supervivencia
libre de complicaciones es significativamente más
larga en pacientes que llegan a negativizar el AgHBe
[NEJM 1996;3341422-7]
Una nueva opción
terapéutica es la administración oral de lamivudina
(inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de
la deoxicitosina) dado a una dosis de 100 mg/d.
Se tolera bien en pacientes
con hepatitis crónica por VHB cuando se administra
durante 1 año [NEJM 1998;339:61-8]. La GPT se normaliza
en el 75% de los pacientes, y la actividad necroinflamatoria
y la progresión de la fibrosis se reduce en el hígado.
Se observa una pérdida del DNA VHB y una seroconversión
AgHBe en una minoría de los pacientes.
No
se conoce la duración óptima del tratamiento con
lamivudina, pero se puede intentar suspenderla después
de 1 año si el paciente es AgHBe (-) y AcHBe (+)
y hay una negativización del DNA VHB en el seguimiento.
La lamivudina no suprime la médula ósea y raramente
induce aumento de la GPT durante el tratamiento.
Aproximadamente un 15% a un 30% desarrollan mutantes
del VHB (variantes YMDD), los cuales pueden o no
pueden ocasionar una disminución de la tasa de respuestas
o rebrotes de la infección con reaparición del VHB.
El manejo y significado de esta situación por ahora
es incierto. En un estudio reciente los pacientes
con niveles de DNA-VHB >104 copias
de genoma/ml no seroconvierten (negativización AgHBe),
mientras que aquellos con <104 copias
/ml parece más probable que seroconviertan (JID,
1999;180:1757)
Tabla
6. Factores predictores de respuesta o de no respuesta
al tratamiento con IFNa
en pacientes con infección crónica por VHB
B.
Tratamiento de la Hepatitis D
Los
avances en el tratamiento de la Hepatitis crónica
por VHD son escasos y la única terapia que ha demostrado
ser efectiva es el interferón alfa a dosis altas
(10M U 3 veces en semana durante un año o más) [Pharmacotherapy
1996;16: 609-14]. Respuestas sostenidas se observan
en una minoría de los pacientes.
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