1. Concepto. Se define la neutropenia febril como la temperatura aislada 38,5ºC en una ocasión, o tres tomas 38 ºC dentro de un periodo de 24 horas; y separadas por al menos 4 horas de diferencia en un paciente con recuento de neutrófilos igual o menor a 500/µL. No se incluye en la neutropenia febril la provocada por trasfusión de hemoderivados. 

2. La intensidad y duración de la neutropenia es el principal factor de riesgo reconocible para infecciones bacterianas y fúngicas. Los tests diagnósticos actualmente disponibles no son lo suficientemente rápidos, sensibles ni específicos para identificar o excluir una causa infecciosa del episodio febril. La mayoría  (50-70%) de los episodios de fiebre en pacientes neutropénicos quedan sin explicación etiológica a pesar de una investigación exhaustiva. Entre el 48-60 % de los pacientes neutropénicos que presentan fiebre tienen una infección oculta o evidente. Por tal motivo siempre hay que dar tratamiento antibiótico a estos pacientes. 

3. Etiología. Más del 80 % de las infecciones se deben a la flora endógena, que suele modificarse tras la admisión del paciente en el hospital. Ha habido cambios en el espectro microbiano en las últimas décadas. Desde los años 80 los Gram-positivos son los más frecuentes en la mayoría de los centros, especialmente S. aureus y los estafilococos coagulasa negativos si los pacientes tienen catéteres intravasculares implantados. Va en aumento la importancia de los estreptococos alfa-hemolíticos, sobre todo S. mitis y S. sanguis  en pacientes que han recibido tratamiento con Ara-C, presencia de diarrea o mucositis oral, administración de anti-H2, y aquellos que han recibido profilaxis con cotrimoxazol o quinolonas. Los hongos aparecen en los casos de neutropenia prolongada o cuando el paciente ha recibido varias tandas de antibióticos. Son fundamentalmente Candida spp, Aspergillus spp, Cryptococcus neoformans y los Phycomycetes.  

4. Los lugares más frecuentes de infección varían según las series consultadas, sin embargo, la tendencia es la siguiente: orofaringe (25%), tracto respiratorio (25%), catéteres intravasculares y piel (15 %), región perianal (10 %), tracto urinario (5-10 %), nariz / senos paranasales (5 %) y tracto gastrointestinal (5%). 

5. Se puede estratificar en grupos de riesgo. El principal factor de riesgo es la duración prevista de la neutropenia. En la Tabla I se muestran los diferentes factores de riesgo.

7. Tratamiento antibiótico empírico inicial. En principio, la categoría de riesgo no implica diferencias en la pauta inicial, sino más bien en la duración del tratamiento o en las primeras modificaciones ulteriores. Dado el alto riesgo de infecciones bacterianas graves, todos los pacientes neutropénicos con fiebre se tratarán con antibióticos bactericidas de amplio espectro por vía intravenosa y a dosis máximas ( evidencia A, II).

    Existen pocos datos que sugieran que una pauta antibiótica sea superior a otra. Para seleccionar el tratamiento más adecuado se debería conocer el patrón de resistencia a los antimicrobianos de los gérmenes más frecuentes del hospital.

    Dado que no hay diferencias entre la monoterapia y el tratamiento combinado con varios fármacos, la monoterapia puede considerarse el tratamiento estándar (A, I). En la mayoría de los trabajos se recomienda Ceftazidima o Imipenem/cilastatina. Otros fármacos útiles pueden ser la cefepima y el meropenem. Nuestra recomendación a la vista de los patógenos habituales en nuestro medio sería Ceftazidima a dosis de 2 gr iv/8 h.

    La Vancomicina se utilizará (dosis 1000 mg/12 horas a pasar al menos en una hora, ajustar niveles después de la 3ª dosis administrada) de entrada en determinados casos como pacientes con infección evidente del catéter central, en pacientes con mucositis grave, en los que han recibido profilaxis con quinolonas, en aquellos con hipotensión u otros datos de gravedad, o cuando existe colonización demostrada de neumococos resistentes a penicilina y cefalosporinas o S. aureus meticilin-resistente. En todos los casos anteriores se recomienda el inicio empírico de Vancomicina (A, II). La combinación más recomendada es Ceftazidima más Vancomicina (A, I) ya que cubre un amplio espectro y tiene amplio margen de seguridad. Se retirará la Vancomicina si no hay evidencia microbiológica de infección por Gram-positivos.

    En los pacientes alérgicos a las penicilinas la combinación ideal sería Vancomicina más Aztreonam. En la Tabla II se exponen los principales agentes antimicrobianos empleados en la neutropenia febril.

8. Manejo del paciente durante la primera semana. Se pueden establecer dos grandes grupos en función de la persistencia o no de la fiebre a las 72 horas. Si ha quedado afebril en los de bajo riesgo se puede pasar a antibióticos por vía oral (cefixima o quinolonas) con vistas a alta precoz. En los de riesgo elevado afebriles se mantendrán los mismos antibióticos. En todos los casos con desaparición de la fiebre al 3¼ día se recomienda mantener el tratamiento una semanas o hasta que el recuento de neutrófilos esté de nuevo por encima de 500 /µL, salvo cuando haya datos de inestabilidad o el recuento sea inferior a 100 /µL que se mantendrán hasta la recuperación. Todas las recomendaciones anteriores son A, II, salvo la duración del tratamiento que es B,II.

    En el caso de que persista la fiebre a las 72 horas sin un foco evidente hay que reevaluar clínicamente al paciente, con nuevas muestras de hemocultivos y determinación de niveles de antibióticos. Si no hay cambios clínicos en el paciente o es de bajo riesgo se continuará con la misma pauta antibiótica (B, III). Si hay deterioro se cambiarán los antibióticos (añadiendo Vancomicina, cambiando Ceftriaxona por Imipenem, etc). Si hay datos clínicos evidentes de mucositis, añadir antimicrobiano con cobertura anaerobia (si no recibe ya Imipenem).

    La duración de los antibióticos en este grupo de pacientes con fiebre a las 72 horas sería de 2 semanas y posterior reevaluación (B, II). Puede ser algo menor si el paciente ha recuperado las cifras de neutrófilos. Se recomienda añadir Anfotericina B (dosis de 0,5- l mgr/Kg/ peso/día hasta una dosis acumulada de 1-1,5 gr al tratamiento) cuando persiste la fiebre tras una semana de tratamiento y no hay resolución de la neutropenia.  La recidiva o persistencia de la infección es improbable con recuentos superiores a 500 /µL tras 5-7 días de tratamiento antibiótico. Entonces  se pueden suspender  a los 4-5 días de la recuperación del recuento aunque persistan con fiebre. En la Figura 1 se propone un algoritmo de manejo de la neutropenia febril.

 9. No se recomienda el uso empírico de antivirales si no hay evidencia de infección vírica (B,II). No obstante, si aparecen lesiones cutáneas o en mucosas sugestivas de VHS o VVZ (frecuentes cuando hay mucositis subyacente) está indicado el tratamiento con Aciclovir para evitar una puerta de entrada a bacterias u hongos. 

10. Aislamiento de pacientes. La neutropenia febril no requiere medidas de aislamiento. Debe efectuarse un lavado de manos sistemático antes de cada maniobra de exploración del paciente. Se puede considerar una medida prudente su ingreso en habitación individual (sin medidas especiales).

Bibliografía

1.- Freifeld AG, Walsh TJ, Pizzo PA. Infections in the Cancer Patient. En: De Vita VT Jr, Hellman S, Rosemberg SA, ed. Cancer: Principles and Practice of Oncology, 5ª ed.

2.- Gillespie T, Masterton RG. Investigation of infection in the neutropenic patient with fever. J Hosp Infect 1998; 38: 77-91.

3.- Hernández-Brochud M, ed. Care of the patient treated with intensivity chemoteraphy. Gardiner-Caldwell comunications limited, 1994.

4.- Hughes WT et al. 1997 Guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Clin Infect Dis 1997; 25: 551-573.

5.- Klastersky JA, ed. Febrile neutropenia. Perlín: Springer-Verlag. 1997.

6.- Lalla F. Antibiotic treatment of febrile episodes in neutropenic cancer patients. Clinical and economic considerations. Drugs 1997; 53: 789-804.

7.- Rovira M, Carreras E, SIerra J, Urbano-Ispízua A. Protocolo terapéutico empírico de la fiebre en el paciente neutropénico. Medicine 1998; 7: 3859-3860.

8.- Talcott JA. Outpatient management of febrile neutropenia: should be changed the standard of care. The Oncologist 1997; 2: 365-373