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Javier Solera, Elisa Martínez Alfaro.

 

La HCV es responsable de al menos la mitad de las muertes atribuidas a enfermedad crónica hepática, y es la indicación más frecuente para transplante hepático en Europa y EEUU. La HCV deteriora la calidad de vida y puede progresar a cirrosis o hepatocarcinoma. La prevalencia de infección crónica por VHC y VHB es de 1,8% y 0,42% respectivamente. La infección crónica por VHD es la menos frecuente. Otros virus carecen de importancia como agentes de HC.

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I. Infección por VHC (Tabla 1)

 

 

A. Infección aguda por VHC

 

Los pacientes con infección aguda por VHC típicamente están asintomáticos o tiene una enfermedad leve (60%-70% no tiene síntomas; 20%-30% tiene ictericia y 10-20% tiene síntomas inespecíficos como anorexia, malestar, o dolor abdominal). La enfermedad clínica es similar a otros tipos de hepatitis viral, por lo que en cada paciente se precisan test serológicos para determinar la etiología de la hepatitis. En el 20% de estos pacientes, el comienzo de los síntomas puede preceder la seroconversión AcVHC. El curso de la hepatitis aguda por VHC es variable. La GPT a veces se normaliza, sugiriendo una recuperación completa, pero con frecuencia se sigue de un aumento de nuevo que indica una progresión a hepatitis crónica. El fallo hepático fulminante como consecuencia de hepatitis aguda por VHC es raro [NEJM 1996; 335:631-4].

 

B. Infección crónica por VHC

 

La infección crónica por VHC se presenta en el 75% al 85% de los pacientes después de la infección aguda y progresa lentamente sin síntomas o signos en las primeras 2 o 3 décadas. La cirrosis se desarrolla en el 10%-20% de los casos. Con frecuencia, la hepatitis crónica por VHC no se diagnostica hasta que una persona asintomática se identifica como portador de VHC en un 'screening' (ejemplo: donantes de sangre), o al detectarse una elevación de GPT en un examen médico rutinario. Factores predictores de mayor gravedad de la hepatopatía son el consumo de alcohol (>10g/d), adquirir la infección después de los 40 años y el sexo varón.

Manifestaciones extrahepáticas de la infección crónica por el VHC.

 

Se considera que son de origen inmunológico e incluyen la crioglobulinemia, glomerulonefritis membranoproliferativa, y porfiria cutanea tarda. Otras condiciones, cuya asociación definitiva no ha sido probada, incluyen: síndrome de Sjögren, tiroiditis autoinmune, liquen plano, ulcera corneal de Mooren, fibrosis pulmonar idiopática (Hamman-Rich), poliarteritis nodosa, anemia aplásica, y linfomas de células B.

 

Los pacientes con HC por VHC que tienen manifestaciones extrahepáticas tal como crioglobulinemia mixta deberían recibir el mismo tratamiento. La crioglobulinemia mixta esencial y la glomerulonefritis deben mejorar con el tratamiento con interferón.

 

C. Manejo Clínico y Tratamiento de la Hepatitis Crónica por VHC

 

Los pacientes con infección crónica por VHC deben ser evaluados para determinar la gravedad de su enfermedad hepática y valorar la posibilidad de tratamiento. Se recomienda tratamiento antiviral para los pacientes que tienen un mayor riesgo de progresar a cirrosis. Estas personas deben cumplir los siguientes criterios [MMWR 1998;47 RR-19:pag-14]:

1. Anticuerpos VHC positivos
2. Elevación de enzimas hepáticas ( GPT durante ³ 6 meses).
3. Niveles detectables de RNA VHC y
4. Datos en la biopsia hepática de fibrosis portal o en puentes o al menos un grado moderado de inflamación y necrosis (IK ³7).

En los pacientes con cambios histológicos menos graves la indicación del tratamiento es menos clara. Los pacientes con valores normales mantenidos de GPT no deberían tratarse fuera de ensayos clínicos. Tampoco se aconseja el tratamiento en cirróticos avanzados en riesgo de descompensación, en embarazadas, y en menores de18 años o mayores de 60. El tratamiento se debe demorar en alcohólicos y ADVP hasta que estos hábitos se hayan abandonado.

 

Las contraindicaciones para el tratamiento con a-IFN en monoterapia o combinado con ribavirina se resumen en la tabla 2.

 

La cuantificación de la carga viral del VHC y el genotipo no influye en la decisión de dar tratamiento pero si puede influir en la duración de la combinación del tratamiento con IFN y ribavirina.

 

En EEUU la hepatitis A es responsable de alrededor del 60% de los casos de Hepatitis Viral Aguda y la superinfección por VHA puede causar fallo hepático agudo en pacientes con enfermedad crónica hepática [NEJM 1998;338:286-90], por lo que en ese país se ha recomendado que los pacientes que son susceptibles deberían vacunarse contra el VHA (y en algunos casos contra el VHB).

1. Tratamiento de la Hepatitis C con alfa-Interferón (a-IFN).

 

La monoterapia con cualquiera de los a-IFN aprobados (alfa-2b, alfa-2a y recombinate) a una dosis de 3M de U. subcutáneas 3 veces en semana durante 12 meses consigue una normalización de la GPT (respuesta bioquímica) en el 50% de los pacientes y una negativización de la carga viral (respuesta virológica) en el 33% al finalizar el tratamiento. Sin embargo, ³50% de estos pacientes recaen cuando finaliza el tratamiento y al año solo del 15-25% tienen una respuesta sostenida (valorada por normalidad de la GPT y RNA VHC negativo) [MMWR 1998;47 RR-19:pag-14]. Una duración mayor del tratamiento (18 a 24 meses), dosis más altas (hasta 30M U por semana), o un tratamiento de inducción con a-IFN diario (3-6MU/d/2 semanas a 6 meses) pueden mejorar la respuesta [Hepatology 1996;24:778-89;Hepatology 1998;27:1121-7;Hepatology 1998;27:1136-43]. No obstante, estas alternativas son muy costosas y se toleran peor. Próximamente saldrá al mercado un a-IFN de lenta liberación (se administra una vez en semana) y que parece consigue mejores resultados (PEG-a-IFN).

 

Los efectos adversos del IFN son frecuentes e incluyen 'síndrome gripal', depresión, citopenias hematológicas, y alteraciones del tiroides (Tabla 3 y 4).

 

 

NEJM 1998;339:1485-92 y 1493-9.

 

 

 

Entre los pacientes con una respuesta virológica sostenida la calidad de vida mejora [Hepatology 1999;29:264-70] y la respuesta virológica, bioquímica e histológica se mantiene en el 95% de los pacientes en seguimiento a largo plazo [AIM 1997;127: 875-81].

 

La no negativización del RNA del VHC (carga viral) después de 12 semanas de tratamiento o 24 semanas de terapia combinada es un predictor de no respuesta al tratamiento a largo plazo y se ha utilizado como una regla para suspender el mismo. Sin embargo, en ausencia de una erradicación completa del VHC se puede observar una mejoría histológica y un enlentecimiento de la progresión de la fibrosis por lo que no se puede descartar un efecto beneficioso de continuar el tratamiento en estas situaciones.

 

Tasas de respuesta menores al tratamiento con a-IFN (<15%) se han encontrado en pacientes con títulos de RNA VHC elevados (>2M copias/mL) y genotipo 1 (el más frecuente en España). Sin embargo, el tratamiento no debería no indicarse por estos datos. Los factores de buena respuesta se reflejan en la tabla 5

 

 

2. Tratamiento de los Fallos Terapéuticos y Recaídas.

 

En los pacientes que no responden al final de tratamiento, los retratamientos con dosis estándares de a-IFN son raramente efectivos. Los pacientes que tienen niveles persistentemente anormales de GPT y RNA del VHC detectable en el suero después de 3 meses de tratamiento con a-IFN es improbable que respondan al tratamiento y puede valorase (junto con el paciente) la suspensión del mismo. Estas personas deben ser candidatos para entrar en ensayos clínicos de tratamientos alternativos.

 

En los pacientes tratados con monoterapia con a-IFN que alcanzan un RNA VHC negativo al finalizar el tratamiento pero que recaen posteriormente el tratamiento combinado con a-IFN + RBV durante 24 semanas o el tratamiento con IFN alfacon-1 en una dosis de 15 µg 3 veces en semana durante 12 meses consigue respuestas sostenidas entre el 46% y 58% respectivamente.[N Engl J Med 1998;339:1493-9; Hepatology 1998;27:1136-43]. El tratamiento de los no respondedores (fallos terapéuticos al final del tratamiento con IFN) con estas pautas ofrece una tasa de respuestas similares muy bajas (<15%).

 

3. Tratamiento con alfa-Interferón (a-IFN) y ribavirina (RBV).

 

La combinación del a-IFN-2b a la dosis habitual (3MU/d/3 veces semana) y ribavirina (1000 mg en <75kg y 1200 mg en ³75kg) por vía oral durante 6-12 meses ha mejorado la tasa de respuesta virológica sostenida tanto en pacientes 'naive' [NEJM 1998;339:1485-92] como en los que han sido previamente tratados a-IFN [NEJM 1998;339:1493-9].

 

Entre los pacientes que no han sido tratados previamente [NEJM 1998;339: 1485-92], el tratamiento combinado durante 24 o 48 semanas produce una respuesta virológica sostenida en el 31% y 38% respectivamente pero en los pacientes con genotipo 1 la respuesta es menor (16% con 24 s. y 46% con 48s, frente a 2% y 7% con monoterapia con a-IFN). Los genotipos 2 y 3 tienen respuestas sostenidas del 60% al 70% independiente de que la terapia combinada es de 6 o 12 meses. Por tanto, para un paciente que no tenga el genotipo 1 se prefiere una pauta más corta (24 semanas). Las mujeres, los menores de 40 años y aquellos con cargas virales menores de 2M de copias/mL son más probables que respondan al tratamiento combinado.

 

 

 

 

 

 

Solo se incluyen síntomas que aparecen al menos en el 10% (NEJM 1998;339:1485-92). La RBV se disminuyó a 600 mg/d si Hb entre 8,5 y 10gr/dL y se suspendió si Hb <8,5gr/dL.

 

El efecto secundario más frecuente de la ribavirina es la anemia hemolítica, aunque es infrecuente que sea tan intensa como para precisar la discontinuación del tratamiento. Este efecto adverso no puede predecirse ni prevenirse en un paciente dado. Además su teratogenia y mutagenia pueden persistir meses después de finalizar el tratamiento por lo que debe utilizarse con precaución en mujeres en edad fértil. El abandono del tratamiento por efectos secundarios se produce en un 21% frente al 5% de los pacientes que reciben monoterapia con IFN [NEJM 1998;339:1485-92]. La discontinuación del tratamiento combinado (a-IFN + ribavirina) menos de 2 semanas no disminuye la tasa de respuestas.

 

El coste de la ribavirina es muy elevado (3.825 a 4.590 ptas. día).

 

 

 

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II. Candidatos para el Tratamiento con Hepatitis B y D

Los candidatos para el tratamiento incluyen pacientes seropositivos para el AgHBs y DNA-VHB, y que tienen elevación de GPT >6 meses [NEJM 1997;336:347-53]. La mayoría tienen el AgHBe positivo, aunque algunos tienen una mutación en la región del precore del VHB por lo que no se sintetiza el AgHBe. Estos pacientes son AgHBe y DNA-VHB positivos. La utilidad de la biopsia hepática en el manejo de estos pacientes no ha sido valorada en estudios de coste efectividad. Los pacientes con ictericia, ascitis, encefalopatía hepática, o historia de sangrado por varices esofágicas, deberían remitirse para transplante hepático. La HC por VHD se identifica por la presencia de Ac-VHD y/o RNA VHD en pacientes infectados por el VHB.

 

A. Tratamiento de la Hepatitis B

 

El tratamiento con IFN alfa-2b, 5 MU diarias o 10 MU 3 veces por semana durante 4 a 6 meses, ha conseguido un aclaramiento del virus (no por PCR), una pérdida del AgHBe, normalización de la bioquímica resolución y mejoría histológica en el 30-40% de los casos y se considera coste efectivo. La seroconversión del AgHBe y el aclaramiento del DNA-VHB por pruebas más sensibles (PCR) puede demorarse durante varios meses después de completar el tratamiento. Elevación transitoria de las transaminasas puede presentarse hasta en el 80% de aquellos que responden durante el tratamiento. Los factores de buena o mala respuesta se reflejan en la tabla 6.

La reducción de la dosis puede ser necesaria para el control de los efectos secundarios hasta en el 25% de los pacientes tratados. La tasa de respuesta en los pacientes cirróticos es comparable con la de los pacientes no cirróticos y se ha mantenido durante al menos una década. La espectancia de vida y la supervivencia libre de complicaciones es significativamente más larga en pacientes que llegan a negativizar el AgHBe [NEJM 1996;3341422-7]

 

Una nueva opción terapéutica es la administración oral de lamivudina (inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de la deoxicitosina) dado a una dosis de 100 mg/d. Se tolera bien en pacientes con hepatitis crónica por VHB cuando se administra durante 1 año [NEJM 1998;339:61-8]. La GPT se normaliza en el 75% de los pacientes, y la actividad necroinflamatoria y la progresión de la fibrosis se reduce en el hígado. Se observa una pérdida del DNA VHB y una seroconversión AgHBe en una minoría de los pacientes.

 

No se conoce la duración óptima del tratamiento con lamivudina, pero se puede intentar suspenderla después de 1 año si el paciente es AgHBe (-) y AcHBe (+) y hay una negativización del DNA VHB en el seguimiento. La lamivudina no suprime la médula ósea y raramente induce aumento de la GPT durante el tratamiento. Aproximadamente un 15% a un 30% desarrollan mutantes del VHB (variantes YMDD), los cuales pueden o no pueden ocasionar una disminución de la tasa de respuestas o rebrotes de la infección con reaparición del VHB. El manejo y significado de esta situación por ahora es incierto. En un estudio reciente los pacientes con niveles de DNA-VHB >104 copias de genoma/ml no seroconvierten (negativización AgHBe), mientras que aquellos con <104 copias /ml parece más probable que seroconviertan (JID, 1999;180:1757)

 

 

 

B. Tratamiento de la Hepatitis D

 

Los avances en el tratamiento de la Hepatitis crónica por VHD son escasos y la única terapia que ha demostrado ser efectiva es el interferón alfa a dosis altas (10M U 3 veces en semana durante un año o más) [Pharmacotherapy 1996;16: 609-14]. Respuestas sostenidas se observan en una minoría de los pacientes.